思想领导 2024年7月10日

交付ATMP多模式设施的监管考虑

随着新的医疗手段的出现和疗法进入市场, 还有数以千计的临床前和临床阶段的新疗法, 制药公司正在研究如何更快地向患者提供变革性药物

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随着ATMP(先进治疗药物产品)进入市场的数量的增加, 解决方案提供商提供的设备具有生产各种产品的灵活性.

当涉及到多式联运设施的设计和运营, 在不同的司法管辖区遵守不断变化的监管要求是一个关键的考虑因素.

本文主要关注支持以下类型的疗法和治疗的生产所需的监管要求. 每种疗法的具体生产要求详见下文附录:

自体和异体CAR-T细胞治疗
干细胞治疗
基因治疗和病毒载体
寡核苷酸
信使RNA (mRNA)
单克隆抗体(MABs)
质粒(pDNA模式)

监管机构

了解哪些机构负责对这一新兴领域进行监管是很重要的. 在美国.S., fda批准的细胞疗法的生产由细胞组织办公室的细胞和基因疗法部门进行审查, 和基因疗法.

在欧洲药品管理局(EMA)的支持下, 先进治疗委员会(CAT)在先进治疗药物的科学评估中发挥核心作用. 它提供评估先进治疗药物所需的专业知识.

其他监管机构也可能需要根据为设施规划的模式类型、设施的位置和产品的市场来评估项目.

关键模态要求

当规划一个多式联运设施, 确定每种模式的工艺和设备要求以及确定制造如何扩展是至关重要的. 多式联运设施提供了高度的灵活性. 有可能在未来增加更多的模式, 可能需要考虑分阶段的方法.

一项关键的方式要求是无菌性，因为这些药物以静脉注射的形式提供给患者. 然而, 细胞治疗产品, 必须是无菌的, 不能作为配方的一部分进行无菌过滤, 也没有在最后的容器中绝育. 例如，在细胞治疗过程中就是这种情况.

终端灭菌的缺失意味着解决方案提供商需要在一开始就考虑哪些工艺步骤是开放的，哪些是封闭的, 他们将在哪里演出, 以及这些步骤会对房间分类产生什么影响, 加压和分离.

对增压, 有必要研究生物安全要求和对不同生物体的处理, 专注于:

建立生物安全边界.
澄清加压从哪里开始，并考虑使用气泡和下沉.
将入口区域分离到工艺套件中，并在出口侧产生压力沉.

多模式设施的生物安全要求主要集中在对病毒载体提供2级生物安全(BSL2)的需要上. 在某些情况下, 哪里需要生物安全等级2的机械或固定设施要求和生物安全等级3 (BSL3)的额外操作要求, 解决方案提供商需要考虑为设施指定BSL2+.

对于生产套件, 重要的是要定义它是否将专用于单一模态, 或者它是否会在竞选制造中运作和灵活.

越来越多地, 这些设施使用的是一次性系统, 所以清洗也是需要考虑的, 无菌和废物处理. It’s also important to consider the different flows; the need for them to be unidirectional or bidirectional, 以及是否存在交叉. 这些因素对产品质量都是至关重要的.

监管要求

从监管的角度来看, 解决方案提供者需要确定多模式设施是否将在临床或商业层面生产，以及临床产出是第一阶段还是第二阶段. 通常情况下,你.S. 欧洲监管机构为这些阶段提供了一定程度的灵活性, 与第三阶段和商业生产相比.

无论司法管辖区如何, 一个常见的法规要求是进行质量风险评估，以确认所有必要的预防控制已经实施并正在处理.

Best practice in this regard will include analysis of the risk to product contamination - in the process room and its flows - cross contamination; microbial contamination and viral vector contamination. 对于自体制造而言，降低混淆风险尤为重要, 在一个共同的处理室里可能有多个工作站来处理不同的病人.

质量风险评估

The most effective strategy to drive the quality risk assessment focuses on defining each process step; identifying the operations that will be performed, 并分析每个步骤对环境的暴露风险. 作为这个方法的一部分, 有必要考虑高风险-潜在的产品污染-中等风险和无风险. 无风险场景最适用于封闭系统或专用流程.

定义在这些工艺步骤中哪些偏差可能导致污染也很重要. 例如，偏差可能是工作人员的错误或连接故障造成的.

一旦偏差被定义, 风险评估还需要确定防止偏差发生的控制措施. 评估还应建议是否应实施任何额外的程序或设施控制，以进一步帮助减轻风险.

风险评估的基础还将是商定的数据和隔离原则. 这些因素将基于GMP要求和/或行业最佳实践，并将有助于准备风险概况. 贯穿整个项目生命周期, 需要定期重新评估风险概况，以确保控制措施仍然是适当的.

结论

ATMP药物的增加需要灵活的生产方法. 在回应, 解决方案提供商提供的多式联运设施必须不断发展, 跨司法管辖区的监管要求.

在规划阶段, 有必要了解每种模式的需求, 专注于不育, 压力和生物安全水平. 更广泛地说, 重要的是要确定工厂是否可以在未来添加更多的模态，以及生产套件是否将制造单一模态或将部署用于战役制造.

随着许多ATMP药物迅速从临床进入商业阶段, 监管最佳实践将要求提供质量风险评估. 作为分析的一部分, 潜在的污染和偏差将被识别, 支持控制措施，以减轻这些潜在风险.

在整个项目中，风险概况需要定期重新评估, 确保强大的ATMP药物渠道继续惠及患者, 快.

自体CAR-T细胞疗法 遵循一个病人捐献细胞的过程, 然后经过一系列步骤——隔离/选择, 文化活动, 基因改造, 细胞扩增和收获 . 然后将药品灌装并寄回给单个患者. autoologous遵循向外扩展的过程，因为一次只能处理一个患者.
同种异体CAR-T细胞疗法 从过程的角度来看，是否与自体CAR-T细胞疗法相似. 关键的区别在于一个健康的捐献者会捐献他们的细胞, 哪一种适合多例患者. 它与自体细胞疗法的过程步骤相同，不同之处在于细胞扩增步骤更大，因为可以为多名患者提供更多剂量. 同种异体使用与自体相似的设备, 随着细胞扩增和收获设备有时规模更大.
干细胞治疗 这是一种新兴的模式，即使用供体细胞或供体细胞库来扩大规模吗. 1型糖尿病的治疗方法正在推动容量的增加，目前已达到500升, 有可能将干细胞治疗的规模扩大到2,000升的容量. 干细胞治疗过程与CAR-T不同，因为基因修饰步骤是使用一系列分化介质完成的，而不是使用病毒载体或mRNA. 随着干细胞疗法向更大容量发展，一个关键的考虑因素是遵循冷冻和解冻步骤的能力，以及能够迅速为患者提供治疗.
基因治疗和病毒载体. 制造这些疗法与分批饲喂单克隆抗体的关键区别在于，病毒载体有一个使用质粒进行遗传修饰的转染步骤. 相反，基因治疗实际上使用病毒载体进行转染. 该设备类似于单克隆抗体, 最多2个,000升一次性生物反应器的规模. 另一个关键的区别是，产量相当低，净化设备往往规模较小.
寡核苷酸 是一个受欢迎的新兴ATMP领域. 净化过程与其他方式相似, 但与化学合成的前端不同，化学合成涉及大量溶剂的使用.
信使RNA (mRNA) 相关的脂质纳米颗粒组装(LNP)由于COVID疫苗的开发而变得突出. 现在，它正被重新部署在一系列治疗领域. 它是一种无细胞系统，使用线性化的质粒作为原料. 用于制造mRNA的设备与其他传统生物技术设备一样常见, 还有基因治疗和病毒载体. 生物反应器不是必需的，但一次性混合器很常见.
单克隆抗体(MABs) 是否采用连续加工，而不是大批量生产. 这使制造商能够将这些类型的操作压缩到更小的占地面积，与其他模式更加一致.
质粒(质粒DNA))提供用作药品的承诺. 然而, 它最常见的用途仍然是作为制造病毒载体和支持细胞治疗方案的关键原材料. 它已成为新模式领域中必不可少的关键原材料.